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系统性硬化症相关雷诺现象的研究进展

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雷诺现象 (raynaud phenomenon, RP)是由血管神经功能紊乱所引起的细小动脉痉挛性疾病,通常影响血管末梢部位。按病因可分为原发性及继发性,前者称为雷诺氏病,病因未明,单纯由血管痉挛引起,病情较轻,指端坏死发生率低;后者继发于其他疾病,主要为结缔组织病,严重者可伴发指端溃疡,指端皮下脂肪组织消失,指腹消失,指甲生长缓慢、变薄,甚至指端坏死等。

 
 
 

 

 

系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)是一种病因不明的全身性结缔组织病,不仅伴有弥漫性皮肤增厚、纤维化,还伴有迅速发展的多系统损害。在SSc病人中,90%~98%具有雷诺现象,15%~25%具有活动性指端溃疡,40%~50%既往发生过指端溃疡,其溃疡疼痛明显,部分病人RP相关疼痛视觉模拟评分达5分以上,且SSc相关RP严重程度及发展情况变化较大。近年来,SSc相关RP临床研究较多,但其发病机制仍不清楚;治疗上,目前临床以口服药物治疗为主,而部分SSc相关RP病人传统治疗效果不佳,病情迁延不愈,疼痛难忍,甚至造成肢体残疾,后果严重。因此,寻找新的SSc相关RP的治疗方法显得尤为重要。本文重点综述近年来SSc相关RP的发病机制及治疗。

 

一 SSc相关RP的临床亚型

 

SSc相关RP的临床表现可分为外周RP及内脏RP两种。外周RP指肢端相关皮肤受累,内脏RP指内脏血管的可逆性缺血过程,其中受累较多的为心脏、肾脏。

 

二 SSc相关RP的发病机制

 

原发及继发RP发病机制均不十分明确,可能与血管内皮因素、血管神经调节、炎症状态等多因素相关(见图1),主要的发病机制研究包括以下几个方面。

 

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1. 血管舒缩自稳态破坏

 

血管舒缩自稳态由血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经功能等复杂因素的相互作用所维持。RP的发生可能为血管自稳态遭到破坏,其中血管内皮功能障碍,导致缩血管物质如血管紧张素、内皮素-1、血栓素A2、5- 羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 等产生过多或相对过多,而舒张血管的物质如一氧化氮(nitric oxide, NO)、前列环素 (prostacyclin, PGI2)、内啡肽、腺苷等产生过少或相对过少,均可引起血管舒缩失调。

 

2. 血管损伤

 

SSc病人的血管损伤非常常见且严重,全身大小血管均可累及,且在硬皮病早期即可发生。SSc病人血管内慢性炎症导致血管内血流缓慢、瘀滞、甚至血管内血栓的形成,引起局部血流减少,组织缺血、缺氧,而组织细胞的缺血、缺氧又进一步加重血栓形成和内皮功能障碍,继而导致转化生长因子β(transforming growth factor, TGF-β)增多,成纤维细胞增生,反过来又加重并促进纤维化,进而影响血管,加重RP。

 

3. 血管神经调节异常

 

SSc相关的RP发生机制中,血管神经调节异常,如交感神经过度激活,其末端释放的神经肽也会引起血管收缩、痉挛,加重组织缺氧。另外,体温调节微结构破坏也会引起或加重RP,如血管系统中的动静脉吻合、直捷通路、静脉系统和营养皮肤组织的毛细血管,这些结构的破坏导致机体难以保持体温以对抗寒冷。

 

4. 黏附分子及趋化因子参与

 

近年来研究表明,黏附因子和趋化因子在继发性RP发病中扮演起重要角色。可溶性黏附分子-1 (soluble intercelluar cell adhesion molecule-1,sICAM-1)、可溶性血管黏附分子-1 (soluble vascular cell adhesion molecule-1, sVCAM-1 )、单核细胞趋化蛋白-1 (Monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)是反映内皮细胞功能的重要因子。 

 

5. 其他因素

 

吸烟引起血管痉挛,加重动脉硬化,促进血管内皮细胞功能的变化,加快血小板聚集,促进血栓形成,甚至诱发动脉瘤等,可进一步加重SSc相关的RP。另外,相关基因、雌激素水平、物理因素等也可能参与RP的发生发展。

 

三 SSc相关RP治疗

 

SSc相关RP的基础治疗仍为保暖,避免寒冷刺激、情绪激动、吸烟、机械损伤等;下面重点阐述SSc相关难治性RP的局部治疗及系统治疗的新型药物和方法。

 

1. 局部治疗

 

(1)硝酸甘油类外用制剂MQX-503

 

硝酸甘油制剂扩血管作用较强,口服吸收迅速,可用于RP治疗,但因引起头痛、低血压、心动过缓、面部潮红等不良反应而限制其应用。这种凝胶制剂与皮肤贴剂相比,头痛、眩晕、皮肤过敏等不良反应事件降低,但此制剂目前还在临床试验阶段。

 

(2)肉毒毒素局部治疗

 

目前应用于RP治疗的肉毒毒素包括A型与B型。肉毒毒素指端内注射治疗SSc相关RP指端溃疡效果确切,病人指端疼痛评分显著下降,指端溃疡愈合,且手指经皮血氧饱和明显上升,甲襞微循环显示扩张毛细血管、甲下出血、血栓形成等明显好转;另外,吸烟者和女性病人在注射后其指端颜色及外观也有所改善;迄今,肉毒毒素局部治疗报道安全有效,副作用少,相关并发症主要是注射相关性的疼痛及一过性的肌无力。但目前在SSc相关RP中的应用缺乏大样本、随机、对照研究。

 

(3)外周交感神经切除

 

外周交感神经切除术在运动性RP、机械性RP中的治疗已有多年历史,但在SSc相关RP的应用报道较少。既往此项治疗多在RP晚期或病人难以承受时才实施,现认为,早期实施依然可以获得良好的效果。

 

(4)手部脂肪移植

 

手部脂肪移植能增加RP病人组织营养,改善组织受损、纤维化及神经痛,促进血管、神经再生,显著改善雷诺现象及指端溃疡的症状。自体手部脂肪移植是一可靠、有效、安全的治疗RP的手段,尤其是对于难治性RP,但其过程要求极为精细,最严重的并发症为脂肪栓塞。此技术可能对顽固的SSc相关RP病人具有一定的应用前景。

 

2. 系统治疗

 

(1)钙通道阻滞剂

 

原发性RP治疗推荐使用长效的二氢吡啶类钙通道阻滞剂 (CCB)。但针对SSc相关RP的治疗,CCB可能受益较小,特别是合并肺动脉高压的病人,因潜在血管扩张试验阴性的可能,CCB治疗反而增加风险,故SSc相关RP往往需要联合其他扩血管治疗方案。

 

(2)磷酸二酯酶-5 (PDE-5) 拮抗剂

 

对CCB或其他常规扩血管药物疗效不佳的RP病人,应考虑换用或加用PDE-5拮抗剂,如西地那非、他达那非、伐地那非等。通常从小剂量开始,逐渐加量应用,2~6周可初步判断疗效。部分病人可合并CCB 应用,前提是无CCB禁忌或副作用。

 

(3)内皮素受体拮抗剂

 

内皮素-1 (ET-1)受体拮抗剂 (波生坦、安利生坦等)的疗效在SSc相关RP治疗中已得到证实,尤其适用于SSc合并肺动脉高压、指端溃疡、肢端循环差的病人。最近有文献报告,ET-1受体拮抗剂在SSc相关RP病人中,较PDE-5拮抗剂能更好地改善指端溃疡;严重的RP病人,可联合PDE-5拮抗剂。

 

(4)前列环素类似物

 

伊洛前列腺素属于前列环素类似物,能抑制血小板活化、聚集,激活腺苷酸环化酶,降低外周血管阻力,扩张小血管,它在RP治疗中效果确切。伊洛前列腺素是一长期有效治疗并预防RP及指端溃疡的药物,但其目前只有静脉或吸入制剂,给药途径不便,且半衰期较短,对难治性RP的临床应用仍受到限制。

 

新型前列环素类似物:曲罗尼尔是一种新型依前列醇的三环联苯胺类似物,在室温下化学结构稳定,故皮下注射、静脉注射或吸入等多种治疗方法均可。

 

(5)新型治疗药物

 

Rho激酶抑制剂:Rho激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,其在肌动蛋白细胞骨架的组成中扮演重要角色。Rho激酶不仅促进氧化应激、炎症、血栓、纤维化等的形成,而且介导平滑肌细胞收缩、增殖、迁移,扩张小血管,降低内皮细胞张力。但据Rho激酶抑制剂的作用机制及SSc相关RP的发病机制,Rho激酶抑制剂主要改善小血管舒缩功能、血管再生及内皮细胞功能,而这一过程本身非常缓慢,短期应用效果欠佳可能是由于该研究设计观察时间较短所致。

 

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂:Riociguat是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,现已被美国FDA批准用于治疗肺动脉高压。Riociguat增加cGMP介导的血管扩张,抑制TGF-β,改善纤维化,因此也可用于改善RP及指端溃疡;Riociguat推荐用于基础药物治疗失败的难治性RP且合并肺动脉高压的SSc病人。

 

生物制剂-IL-6受体拮抗剂:近年来,IL-6受体拮抗剂托珠单抗在SSc中的治疗炙手可热,但在SSc相关RP中研究很少。Lancet发文表明托珠单抗明显改善SSc病人的心肺功能,改善生存期及预后,对SSc相关的RP也有一定的改善作用,减少RP发作频率及严重程度,改善微血管功能,但指出,对于RP所致的指端溃疡可能存在感染风险,需慎用。

 

四 总结与展望

 

SSc继发RP发生机制涉及血管舒缩功能、多种炎症相关因子及组织趋化因子等,进而影响血管内皮功能,发病机制的深入研究为开发新型治疗、精准治疗干预手段提供靶点。治疗包括局部及系统药物治疗,还有外科手术治疗,涉及机制复杂多样。未来,更多局部及系统治疗对难治性SSc相关RP联合应用,可进一步提高病人生存质量、改善疾病预后。新型的RP评估手段、靶向药物治疗及免疫治疗将是RP研究的新方向。

 

文章摘自:周美菊,薛静 系统性硬化症相关雷诺现象的研究进展 中国疼痛医学杂志 2018, 24 (9):689-693.

 

 

作者:周美菊,薛静 浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科

 

 


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